Нейротрансмиттеры — что это?

Нейротрансмиттеры и нейромодуляторы

Нейротрансмиттеры - что это?

Традиционные модели изучения высвобождение нейротрансмиттера — это либо нервно-мышечное соединение лягушки, раков и крысы, либо гигантскоесинапс кальмара. Эти синапсы относительно просты по своей структуре, с одним концом аксона, образующим идентифицируемый синапс на постсинаптической мембране мышечного волокна или нейрона . Записи могут быть получены из этих одиночных синаптических соединений в ответ на высвобождение одногонейромедиатор . С другой стороны, в нейронах центральной нервной системы ситуация более сложная. Каждый центральный нейрон имеет несколько синапсов с другими нейронами в различных местах, таких как дендриты, сома и начальный сегмент аксона. Поэтому несколько нейротрансмиттеров — одни возбуждающие, а другие тормозящие — могут участвовать в окончательном интегрированном ответе центрального нейрона, что затрудняет определение их идентичности.

Действие нейротрансмиттера еще более усложняется наличием не только множества передающих веществ, но и нейромодуляторы . Нейромодуляторы — это вещества, которые не активируют рецепторы ионных каналов напрямую, но, действуя вместе с нейротрансмиттерами, усиливают возбуждающие или тормозящие ответы рецепторов. При наличии большого количества веществ часто невозможно определить, которые являются передатчиками, а какие — модуляторами. Так обстоит дело со многими нейропептидами ( см. Раздел Нейроактивные пептиды ).

Помимо множества передатчиков и модуляторов, существует множество рецепторов. Некоторые рецепторы напрямую открывают ионные каналы, в то время как другие активируют систему вторичного мессенджера, любую из ряда реакций, которые происходят в цитоплазме или плазматической мембране и косвенно действуют на ионные каналы. Одна система вторичного мессенджера включает активацию рецепторными белкамисвязывающие белки, которые перемещаются через мембрану, связываются с белками каналов и открывают каналы. Другая система — это система циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). В этой цепной реакции рецепторные белки активируют связывающие белки, которые затем активируют ферменты, синтезирующие цАМФ. Молекулы цАМФ активируют другие ферменты, которые, в свою очередь, активируют ионные каналы.

Независимо от того, активируют ли они каналы напрямую или через систему вторичных мессенджеров, нейротрансмиттеры считаются первичными мессенджерами. Ниже описаны основные доказанные или предполагаемые нейротрансмиттеры нервной системы млекопитающих и их соответствующие рецепторы.

Ацетилхолин

Хотя ранние исследования ацетилхолина проводились на нервно-мышечных соединениях, где он особенно сконцентрирован, концепция, ведущая к идентификации этого вещества как нейротрансмиттера центральной нервной системы, является важной вехой в нейробиологии. Концепция называется Принцип Дейла после Сэр Генри Дейл , британский физиолог, который в 1935 году заявил, что нейромедиатор, высвобождаемый на одном конце аксона нейрона, может, как предполагается, высвобождаться на других окончаниях аксона того же нейрона. (Принцип Дейла относится только к пресинаптическому нейрону, поскольку ответы различных постсинаптических рецепторов на один нейромедиатор могут различаться в одном или разных нейронах.) Первое применение принципа Дейла было в спинном мозге млекопитающих , из которого двигательные нейроны посылают свои сигналы. аксоны к поперечнополосатым мышцам, где наблюдается высвобождение ацетилхолина на концах. Согласно принципу Дейла, все ветви одного аксона мотонейрона должны выделять ацетилхолин, включая терминалы спинного мозга. Фактически было обнаружено, что некоторый залогветви покидают моторные аксоны и повторно входят в серое вещество спинного мозга, где они синапсируют с межнейронами спинного мозга. Нейромедиатор, высвобождаемый на этих терминалах, представляет собой ацетилхолин. Высокие концентрации фермента, синтезирующего ацетилхолин,холинацетилтрансфераза и фермент ее расщепления, ацетилхолинэстеразы также обнаруживаются в областях двигательных нейронов спинного мозга.

Рецепторы ацетилхолина (также называемые холинергическими рецепторами) появляются кластерами на мембранах мышечных клеток напротив активных зон пресинаптических окончаний. Их плотность в этих рецепторных областях составляет от 7000 до 30 000 участков на квадратный микрометр (микрон; миллионная доля метра). Это число резко падает даже на несколько нанометров (миллиардных долей метра) от рецепторной области, так что чувствительность к ацетилхолину примерно в 50-100 раз меньше на один миллиметр от рецепторной области, чем на самом рецепторном участке. Холинергические рецепторы также существуют на пресинаптических окончаниях нейронов, которые выделяют ацетилхолин, а также на терминалах, которые выделяют другие нейротрансмиттеры. Эти рецепторы называютсяауторецепторы, и они, вероятно, регулируют высвобождение нейромедиатора на конце.

Есть две основные категории холинергических рецепторов, никотиновые и мускариновые. Вникотиновый рецептор — это белок канала, который при связывании с ацетилхолином открывается, обеспечивая диффузию катионов. Вмускариновый рецептор , с другой стороны, представляет собой мембранный белок; при стимуляции нейротрансмиттером он вызывает открытие ионных каналов косвенно, через второго мессенджера . По этой причине действие мускаринового синапса относительно медленное. Мускариновые рецепторы преобладают на более высоких уровнях центральной нервной системы, в то время как никотиновые рецепторы, которые действуют гораздо быстрее, более распространены в нейронах спинного мозга и в нервно-мышечных соединениях в скелетных мышцах .

Канал никотиновой рецепторы представляет собой гликопротеин , состоящий из пяти субъединиц ( см на фигуре ). Две альфа- (α-) субъединицы содержат два сайта связывания ацетилхолина, связанных с каналом. Три другие субъединицы — бета- (β-) субъединица, гамма- (γ-) субъединица и дельта- (δ-) субъединица — дополняют белок. Электронная микроскопия высокого разрешения с оптической реконструкцией изображения , а также электронная микроскопия замерзания трещин выявляют высокосимметричную структуру, которая сверху выглядит как спасательный пояс с предполагаемым каналом в центре. Около одной трети белка выступает из плазматической мембраны, тогда как остальная часть встроена в мембрану или выступает внутрь клетки.

Нейротрансмиттеры - что это?

Методы «патч-зажим» дают информацию о токах одного канала и, следовательно, о проводимости и кинетике канала холинергических рецепторов. В нервно-мышечном соединении примерно 20 000 одновалентных ионов переносят заряд через один активированный канал, а квант ацетилхолина активирует примерно 1500 каналов. Постоянная времени затухания MEPP такая же, как и для закрытия канала. Постоянная времени для закрытия канала зависит от напряжения, при этом деполяризация сокращает продолжительность открытых каналов, а гиперполяризация увеличивает продолжительность.

Исследования показывают, что никотиновые каналы, активируемые ацетилхолином, позволяют катионам проникать через мембрану без специфики, то есть все катионы могут диффундировать через каналы без разбора. Поскольку покоящаяся мембрана уже близка к равновесному потенциалу K + , это означает, что в клетку диффундирует гораздо больше Na + и Ca 2+, чем K + , вызывая деполяризацию и возбуждение нейрона или мышечной клетки. Однако в некоторых нейронах моллюсков никотиновые рецепторы ацетилхолина также могут активировать Cl каналы, вызывающие гиперполяризацию постсинаптической мембраны и угнетение возбудимости. В отношении мускариновых рецепторов ситуация не ясна. Могут быть задействованы вторичные посредники, и могут быть активированы калиевые каналы.

Адреналин инорэпинефрин

Эти родственные гормоны, также называемые адреналином (адреналином) и норадреналином (норадреналином), увеличивают частоту сердечных сокращений, артериальное давление , а также уровни сахара и жира в крови. Они секретируются в кровоток надпочечниками в ответ на стресс, но они также синтезируются и высвобождаются в качестве нейротрансмиттеров терминалами аксонов в центральной нервной системе и в симпатических волокнах вегетативной нервной системы .

Рецепторы, чувствительные к норэпинефрину и адреналину, называются адренорецепторы . Они делятся на два типа:α иβ . Далее они делятся на подтипы α 1 , α 2 , β 1 и β 2 .

Нейротрансмиттеры - что это?

Оба типа адренорецепторов вызывают изменения постсинаптического мембранного потенциала, воздействуя на ионные каналы, специфичные для K + и Ca 2+ . Они различаются механизмами, которые при стимуляции нейротрансмиттером они используют для активации этих каналов. Стимулированные рецепторы β 1 связываются со связывающими белками, которые, в свою очередь, связываются с кальциевыми каналами, изменяя их форму и изменяя их проницаемость для катиона. Что еще более важно, связывающие белки стимулируют синтез цАМФ, который посредством другой серии реакций открывает калиевые каналы. Отток K + имеет тенденцию к гиперполяризации постсинаптической мембраны, подавляя генерацию нервного импульса. Β 2 рецептор был обнаружен на глиальных клетках.

Рецептор α 2 активирует калиевые каналы как в постсинаптической, так и в пресинаптической мембранах, вероятно, посредством связывания белков и синтеза цАМФ. Α 1 рецептор действует на кальциевых каналах через серию реакций , связанные с липидными молекулами плазматической мембраны.

Как адреналин, так и норэпинефрин прекращают поглощение обратно в пресинаптические окончания, где они ферментативно расщепляются или инактивируются.

Дофамин

Дофамин является предшественником норэпинефрина, который действует как нейротрансмиттер в определенных синапсахмозг . Нарушения в этих синапсах могут быть причиной шизофрении и болезни Паркинсона .

Есть два типа дофаминергические рецепторы , называемые D 1 и D 2 . Первый катализирует синтез цАМФ, а второй подавляет его синтез. Затем эти реакции регулируют кальциевые и калиевые каналы в постсинаптической мембране. Дофаминергические рецепторы также существуют на пресинаптической мембране. Нейромедиатор останавливается за счет поглощения в пресинаптическом окончании.

Серотонин (5-гидрокситриптамин)

Хотя в мозге содержится лишь небольшой процент серотонина, обнаруженного в организме человека , похоже, существует сильная взаимосвязь между уровнями этого нейромедиатора в некоторых областях мозга и определенными моделями поведения, включая сон, сексуальное влечение и настроение. В синапсах периферической нервной системы серотонин, по-видимому, запускает мышечные клетки для возбуждающего ответа на другие нейротрансмиттеры.

Рецепторы серотонина, или рецепторы 5HT, активируют кальциевые и калиевые каналы, связывая белки и системы вторичных мессенджеров цАМФ. После воздействия на постсинаптические рецепторы нейротрансмиттер захватывается пресинаптическим окончанием и ферментативно разрушается.

Аминокислоты

Некоторые аминокислоты существуют в центральной нервной системе в чрезвычайно высоких концентрациях, но их повсеместное распространение затрудняет их идентификацию как настоящих нейротрансмиттеров. Более того, поскольку некоторые из них являются важными компонентами метаболических реакций, их присутствие в нейроне не доказывает, что они функционируют как нейротрансмиттеры. Тем не менее, существует достаточно доказательств того, что некоторые аминокислоты действуют как возбуждающие или тормозящие передатчики. К возбуждающим аминокислотам относятся глутаминовая кислота (или глутамат) и аспарагиновая кислота (или аспартат), аингибирующие аминокислоты включают гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и глицин.

Глутамат — самая распространенная аминокислота в мозге. В отличие от ацетилхолина , глутамат не сильно различается по концентрации от одного региона к другому. Однако дорсальное серое вещество спинного мозга , которое содержит терминалы входящих спинных корешков, имеет большие концентрации глутамата.С другой стороны, аспартат , как полагают, сконцентрирован в интернейронах вентрального серого вещества.

На участках постсинаптических рецепторов глутамат деполяризует мембрану, открывая неспецифические катионные каналы, которые обеспечивают чистый приток Na + и Ca 2+ . Изрецепторы возбуждающих аминокислот, Рецептор N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) был тщательно охарактеризован. Патч-кламп исследования показывают, что на этот рецептор влияет присутствие ионов магния (Mg 2+ ). В отсутствие Mg 2+ активированные рецепторы NMDA открывают неспецифические катионные каналы без изменений при изменении напряжения. Однако при добавлении Mg 2+ во внеклеточную среду частота открытия каналов уменьшается, когда мембрана гиперполяризована. И глутамат, и аспартат, вероятно, инактивируются системами захвата на пресинаптических окончаниях и в глиальных клетках, окружающих некоторые синаптические соединения.

ГАМК и глицин вызывают гиперполяризацию постсинаптической мембраны. ГАМК широко распространена в головном мозге, особенно на высших уровнях центральной нервной системы. Он производится из глутамата ферментомдекарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD). Следовательно, концентрации ГАМК и ГАД в нервной системе параллельны друг другу.

В постсинаптических рецепторах ГАМК открывает хлоридные каналы, вызывая в большинстве клеток гиперполяризацию мембраны, поскольку Cl  диффундирует внутрь, чтобы достичь своего равновесного потенциала. Однако ГАМК также подавляет пресинаптические нервные волокна. В определенных синаптических соединениях высвобождение нейротрансмиттера модулируется связыванием с пресинаптическими рецепторами нейромедиатора, высвобождаемого другими нейронами. Примером этого являются терминалы аксонов входящих спинных корней в дорсальном сером веществе. На эти терминалы проецируются другие терминалы, выпускающие ГАМК. Хотя ГАМК вызывает повышение Cl проводимости на этих терминалах, результатом является деполяризация, а не гиперполяризация мембраны. Это связано с тем, что мембранный потенциал покоя принимающего нервного окончания намного отрицательнее, чем равновесный потенциал Cl  . Это означает, что когда Cl  поступает в терминал для достижения равновесия, мембрана фактически деполяризуется. Эффект на терминале — уменьшение высвобождения нейромедиатора.

В отличие от ГАМК, глицин находится в основном на нижних уровнях центральной нервной системы, включая спинной мозг, продолговатый мозг и мост . Это главный ингибитор, выделяемый интернейронами для подавления активности мотонейронов. Подобно ГАМК, глицин действует путем увеличения проводимости Cl  на постсинаптической мембране, хотя он действует на явно другой рецептор.

По-видимому, по крайней мере две молекулы глицина и ГАМК должны связываться со своими рецепторами, чтобы активировать хлоридный канал. Действие обоих нейротрансмиттеров прекращается обратным захватом пресинаптическим окончанием или окружающими глиальными клетками.

Нейроактивные пептиды

Нейроактивные пептиды представляют собой последовательности аминокислот, обычно более длинные, чем аминокислотные нейромедиаторы, но короче, чем гормоны или белки. В отличие от классических нейротрансмиттеров, описанных выше, которые образуются ферментами около пресинаптических окончаний, нейроактивные пептиды собираются рибосомами, прикрепленными к эндоплазматическому ретикулуму . Оттуда они передаются в аппарат Гольджи , где упаковываются в секреторные пузырьки и транспортируются к терминалам. Некоторые пептиды секретируютсянейроэндокринные клетки по гипоталамуса или гипофиза . Поскольку они попадают в капиллярную систему кровотока и действуют в отдаленных частях тела, они называютсянейрогормоны . Другие пептиды попадают в синаптическую щель между нейронами центральной нервной системы (включая гипоталамус). Многие из этих нейропептидов удовлетворяют некоторым критериям нейротрансмиттеров, вызывая возбуждающие или тормозящие реакции в постсинаптических ионных каналах, но все еще неясно, в какой степени они действуют как настоящие нейротрансмиттеры или как нейромодуляторы.

Отличие нейропептидов от классических нейротрансмиттеров заключается в продолжительности их действия. В то время как ацетилхолин, например, действует на синаптические рецепторы всего несколько миллисекунд, курс действия нейропептидов длится от нескольких секунд до нескольких дней. Кроме того, нейропептиды высвобождаются в гораздо более низких концентрациях, чем вещества-переносчики, хотя пептиды обладают гораздо более высокой эффективностью.

Список нейропептидов еще не полный. Среди пептидов, которые, как известно, влияют на синаптическую передачу, находятся вещество P, нейротензин, соматостатин, вазоактивный кишечный пептид , холецистокинин иопиоидные пептиды . Наиболее изученными являются опиоидные пептиды, названные так потому, чтоОпиатные препараты, такие как морфин , связываются с их рецепторами и имитируют их болеутоляющее и изменяющее настроение действие. Все опоидные пептиды принадлежат к трем генетически различным семействам: β-эндорфины, энкефалины и динорфины.

Давно известно, что опиоиды и опиатные препараты оказывают разнообразное и мощное воздействие на боль , настроение, сон, седативный эффект и кашлевой рефлекс — помимо воздействия на желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистую систему. Поэтому неудивительно, что существует множество рецепторов для этих веществ. Фактически может быть до восьми различных типовопиоидные рецепторы, но четыре лучше всего описаны как мю (μ), каппа (κ), дельта (δ) и сигма (σ). Считается, что μ-рецепторы, которые легко связывают морфин, опосредуют эйфорию, угнетение дыхания и физическую зависимость, а также блокируют болевые пути в головном мозге. Рецепторы κ связываются преимущественно с динорфином и, как считается, опосредуют анальгезию и седативный эффект в спинном мозге. Рецепторы δ, расположенные в основном в лимбических отделах мозга, связывают энкефалин. Они могут быть причиной дисфории (крайней депрессии), галлюцинаций, а также респираторной и вазомоторной стимуляции. Рецепторы σ, обнаруженные в гиппокампе , могут участвовать в изменениях аффективного поведения, но их функции неясны.

Опиоидные рецепторы опосредуют свое действие, главным образом, путем ингибирования регенерации нервного импульса на постсинаптической мембране. Они достигают этого, открывая калиевые каналы или закрывая кальциевые каналы, вызывая чистый отток положительного заряда, который не дает постсинаптической мембране достичь порогового потенциала. Как и в случае с другими нейропептидами, неизвестно, все ли опиоидные рецепторы активируются одними опиоидами или комбинацией опиоидов и других передающих веществ. По этой причине неясно, являются ли опиоидные пептиды истинными нейротрансмиттерами или нейромодуляторами.

Присутствие пептидов в определенных структурах центральной нервной системы хорошо установлено; что более важно, пептиды часто обнаруживаются в одних и тех же нейронах с классическими нейротрансмиттерами или с другими пептидами. Например, вещество P можно найти в тех же нейронах ствола мозга, что и серотонин. В симпатической системе норадреналин вместе с соматостатином обнаруживается в одних нейронах и вместе с энкефалином — в других.

Поскольку некоторые нейропептиды и нейротрансмиттеры хранятся в одних и тех же пузырьках и секретируются вместе в ответ на стимуляцию, вид взаимодействия между веществами представляется вероятным. Взаимодействие может происходить на пресинаптических окончаниях, изменяя высвобождение нейротрансмиттера, или может происходить постсинаптически, изменяя действие нейротрансмиттера. Например, в нервно-мышечном соединении омара нейротрансмиттеры серотонин и октопамин и нейропептид проктолин могут действовать пресинаптически, изменяя количество ГАМК или глутамата, высвобождаемого из нервных окончаний. Аналогичным образом в некоторых областях центральной нервной системы опиоидные пептиды подавляют высвобождение норэпинефрина, ацетилхолина, дофамина и вещества P.

Открытие более чем одного типа нейроактивного вещества в одном наборе окончаний аксона опровергло предположение, вытекающее из принципа Дейла, о том, что один нейрон синтезирует и секретирует один нейротрансмиттер. Также вызывает сомнения другое предположение — что один нейрон секретирует один набор нейромедиаторов во всех своих синапсах. Исследователи находят доказательства того, что разные синапсы одного и того же нейрона действуют в некоторой степени независимо. Это может означать, что разные области одного нейрона синтезируют разные нейроактивные вещества. Такое явление было бы еще одним примером метаболической и функциональной сложности нервной системы.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.

Adblock
detector